加拿大Princess Margaret 癌症中心Hezaveh等研讨之后发现，乳酸菌会经过代谢食物中的色氨酸发生吲哚，激活肿瘤相关巨噬细胞(TAM)上的芳香烃受体(AhR)，按捺肿瘤内滋润的CD8+T细胞开释干扰素杀伤肿瘤细胞，然后促进胰腺导管腺癌的成长。提示胰腺导管腺癌患者或可约束乳酸菌或高色氨酸食物摄入量，为个性化胰腺癌医治供给了新的研讨方向，未来或可经过膳食调理及有用的按捺剂改进胰腺癌患者生计。(Immunity. 2022, 55: 324-340.e8. DOI: 10.1016/j.immuni.2022.01.006)

  胰腺导管腺癌对传统放化疗及靶向医治药物均不灵敏，免疫检查点按捺剂在胰腺导管腺癌临床试验中体现也欠安。有研讨者在胰腺导管腺癌长时刻生计者肠道中发现微生物群落多样性添加，提示这些改动的微生物菌群或与肿瘤微环境中免疫细胞组成和功用相关。

  粪便菌群移植试验显现，将长时刻生计者粪菌移植到荷瘤小鼠体内，一段时刻后小鼠肿瘤显着缩小，移植短期生计者的粪菌后肿瘤中CD4+Foxp3+调理性T细胞数量显着地添加，协助肿瘤细胞免疫逃逸，促进肿瘤成长。这些依据阐明，肠道菌群或可影响胰腺导管腺癌发展，影响肿瘤微环境中免疫细胞组成和功用。

  肠道菌群怎么样影响胰腺导管腺癌发展，免疫学上一种重要的细菌代谢产品吲哚进入研讨者视野。由必需氨基酸色氨酸代谢发生的吲哚对黏膜屏障的完整性很重要，吲哚可激活转录调理因子AhR，调控T细胞、树突状细胞、巨噬细胞功用然后按捺炎症。肿瘤相关巨噬细胞是胰腺导管腺癌免疫滋润的首要组成部分，为肿瘤成长经过基质支撑。研讨者猜想微生物群经过诱导巨噬细胞中的AhR活性，驱动胰腺导管腺癌肿瘤微环境中的免疫按捺。

  研讨者在肿瘤相关巨噬细胞中敲除AhR基因或从药理学上按捺AhR活性后，胰腺导管腺癌模型小鼠的肿瘤缩小，存活时刻显着延伸，AhR按捺剂CH223191与PD-L1按捺剂联用能有用改进小鼠生计。

  AhR功用缺失后，肿瘤相关巨噬细胞上高表达炎症基因和免疫激活相关的基因如IL-1β、MHCⅡ、CD40等，肿瘤相关巨噬细胞在肯定数量不变的情况下，在肿瘤滋润免疫细胞中份额显着下降，提示肿瘤中滋润的其他免疫细胞数量添加了，如T细胞。

  检测发现，CD8+T细胞的滋润份额和肯定数量都添加了，添加的T细胞首要为CD62LnegCD44hi的效应型或回忆型，高表达干扰素(IFN-γ)和颗粒酶(GZMB)。质谱流式和单细胞测序成果证明，AhR调控肿瘤滋润免疫细胞的基因表达谱，使肿瘤相关巨噬细胞和T细胞高表达干扰素应对相关基因。去除CD8+T细胞或运用抗体阻断IFN-γ后，巨噬细胞中敲除AhR的抗肿瘤作用消失，提示敲除AhR的巨噬细胞本身免疫功用被激活后，次级调控了T细胞功用，促使其开释更多的IFN-γ杀伤肿瘤。

  根据乳酸菌代谢色氨酸生成的吲哚是AhR的配体。研讨者别离运用乳酸菌不难过的氨苄青霉素(Amp)和耐受的万古霉素(Vanc)医治肿瘤。成果显现，运用Amp按捺乳酸菌后，能有用进步巨噬细胞中PD-L1和MHC Ⅱ表达，招引更多IFN-γ+TNF-α+CD8+T细胞滋润，进步免疫应对作用，按捺肿瘤成长。

  经过16S核糖体测序剖析经抗生素处理的肿瘤小鼠粪菌，研讨者发现，Amp处理进步了粪便微生物多样性，下降了乳酸菌的相对丰度;Vanc处理则与之相反。Vanc处理后，粪菌中乳酸菌占比最丰厚的一类为鼠乳杆菌(L. murinus)。

  研讨者在无菌小鼠肠道中移植可发生吲哚的L. murinus和不行发生吲哚的其他类粪菌，监测对胰腺癌成长的影响。成果显现可发生吲哚的L. murinus能促进Arg1、Ido1、IL-10等促癌基因表达，削减CD8+T细胞滋润，添加髓源按捺性细胞(MDSC)滋润，按捺肿瘤免疫，促进肿瘤成长。可见，吲哚在肿瘤发展中发挥要害作用。

  已然吲哚是乳酸菌代谢色氨酸发生，色氨酸是食物吸取的，改动饮食影不影响胰腺癌发展?研讨者给小鼠喂养缺少色氨酸的饲料，发现饮食中缺少色氨酸的小鼠，肿瘤分量是对照组的一半，免疫因子和促癌基因表达也随饮食改动而改变。

  研讨者剖析了肿瘤患者单细胞测序成果，AhR活性与患者生计有负相关性。胰腺癌细胞学试验也证明AhR对胰腺癌细胞成长的促进作用。

  不过，色氨酸是人体必需氨基酸，除了被代谢为吲哚激活AhR外，还有其他重要功用，如作为神经递质和神经调理剂的组成质料，诱导肠内排泄L细胞开释胰高血糖素样肽，促进胰岛素排泄、减缓胃排空。

  虽然小鼠试验显现，AhR药物可改进肿瘤医治，但哺乳动物中，色氨酸代谢并非调理AhR功用的要害途径，且肿瘤患者有异质性，肿瘤免疫滋润和微生物类群组成不平等，按捺AhR能否在抗肿瘤医治中发挥作用还不知道。一项针对AhR的人类临床试验已在晚期肺癌结直肠癌、尿路上皮癌患者中发动(NTC04069026)，将为AhR能否作为肿瘤医治靶点供给依据。